Undervurderer vi cannabis' farmaceutiske potentiale?

Ja, der er gode grunde til at mene, at cannabis' farmaceutiske potentiale stadig er undervurderet. James Duckenfield er CEO for den britiske medicinalcannabisproducent Glass Pharms®. Han peger ikke på videnskaben som problemet. Ifølge ham er det uddannelse, regulering og forsyningskæder, der endnu ikke har indhentet planten. Det har konsekvenser. Det sortiment, patienterne kan få ordineret i dag, viser først og fremmest, hvad industrien har lært at producere ensartet. Det viser ikke, hvad planten faktisk kan. Vi avler selv hver eneste af vores sorter, og derfor mener vi, at hans pointer fortjener en grundig gennemgang.

En pause på 45 år satte dybe spor

I Storbritannien kunne læger lovligt udskrive cannabistinkturer frem til 1973. Derefter gik der 45 år, før cannabisbaserede lægemidler igen kunne ordineres i november 2018. Det afbrudte forløb efterlod et stort hul i den kliniske uddannelse. Samtidig har reguleringen haft svært ved at følge med den lovgivning, den skal føre ud i livet.

Forskningen stod imens ikke stille. Den kortlagde endocannabinoidsystemet, som er kroppens eget signalsystem af receptorer, kropsegne cannabinoidlignende signalstoffer og de enzymer, der danner og nedbryder dem. Tidslinjen ser sådan ud:

• 1988: Det første specifikke bindingssted for cannabinoider i hjernen bliver karakteriseret.
• 1990: CB1-receptoren bliver klonet. Det er den receptor, som THC primært virker gennem i nervesystemet.
• 1990'erne: Forskere opdager anandamid og 2-AG, som er kroppens egne cannabinoider, samt CB2-receptoren, der især findes i immunsystemet.
• 2000'erne: Store medicinalvirksomheder udvikler aktivt lægemidler rettet mod cannabinoidsignalering.

Alligevel er der næsten fyrre år senere kun ét britisk universitet, der har endocannabinoidsystemet med i sit medicinske pensum. Mange læger står derfor med et behandlingsområde, de aldrig er blevet undervist i. Det bremser brugen mere end nogen mangel på data. Det er ikke en fiasko for videnskaben. Det er et efterslæb i undervisningen.

Cannabis er ikke en medicin med kun to molekyler

Udvalget af medicinsk cannabis i Storbritannien er i dag bredt. Der findes kultivarer, olier, spiselige produkter, kapsler og vape-patroner. En kultivar er en navngiven, dyrket plantesort med bestemte egenskaber. Da loven blev ændret i 2018, var den bredde næsten utænkelig. Men sortimentet afspejler det, man hidtil har lært at producere, karakterisere og ordinere ensartet. Det er noget andet end plantens farmaceutiske endestation.

Næsten alt, hvad der ordineres, hviler på to molekyler. Det ene er THC (tetrahydrocannabinol), den psykoaktive hovedcannabinoid. Det andet er CBD (cannabidiol), som ikke er rusgivende. De to er plantens "store" cannabinoider og er forholdsvis godt beskrevet.

Cannabisblomst er dog et komplekst botanisk materiale med over 100 cannabinoider. Dertil kommer terpener, som er de aromatiske forbindelser bag duft og smag, og flavonoider, som er plantestoffer, der blandt andet bidrager til farve og beskyttelse. Mange af stofferne har været kendt i årtier. Deres farmaceutiske potentiale er alligevel langt mindre udforsket, både hver for sig og i kombination.

Det kender vi som growere. To blomster med samme THC-procent kan dufte, smage og opleves helt forskelligt. Hele profilen tæller. Det gælder i glasset, og ifølge Duckenfield er det også den oplagte retning for fremtidens medicinske forskning.

CBG og THCV: når forsyningen er flaskehalsen

To af de mest interessante mindre cannabinoider er CBG og THCV. Begge er genstand for reel forskningsinteresse.

CBG (cannabigerol) kaldes ofte "moder-cannabinoiden", fordi dens syreform, CBGA, er det kemiske udgangspunkt for blandt andet THC og CBD i planten. Normalt omdannes det meste af den videre, og derfor ender der sjældent meget CBG i den færdige blomst. THCV (tetrahydrocannabivarin) er en såkaldt varin-cannabinoid. Den minder strukturelt om THC, men har en kortere sidekæde, og det ændrer dens egenskaber.

Når forskningen for alvor tager fat, opstår der et forsyningsproblem. Det er det, Glass Pharms arbejder på fra anlægget i Wiltshire. Deres CBG-rige kultivar har været tilgængelig for kvalificerede patienter i over to år, og en THCV-rig medicinsk blomst er tæt på lancering.

Ingen af stofferne er særligt eksotiske. Når de ikke er blevet ordineret bredt siden 2018, skyldes det noget mere jordnært. Det tager tid og kræfter at få en plante til at udtrykke en mindre cannabinoid pålideligt, batch efter batch.

Det kan vi skrive under på. At stabilisere en egenskab kræver generationer af selektion, og det er ikke nok at finde den i en enkelt plante. Duckenfields konklusion er derfor, at nutidens formularium ikke beskriver plantens potentiale. Det beskriver, hvad forsyningskæden indtil nu har kunnet levere, og hvad forskningen indtil nu har kunnet bevise.

Klinisk tillid bygger på uddannelse og kontrol

Ifølge Duckenfield vokser tilliden hos både patienter og ordinerende læger med to faktorer: uddannelse og kontrol.

Lægen skal kunne stole på, at præparatet faktisk leverer den rette dosis. Det er en forudsætning for titrering, som er den gradvise justering af en dosis, indtil den ønskede effekt opnås med færrest mulige bivirkninger. Uden forudsigelig dosering kan behandlingen hverken justeres eller evalueres på samme måde som ved andre lægemidler.

Patienterne har brug for den samme sikkerhed, og de søger den typisk hos deres speciallæge. Tag en person med en langvarig lidelse. Vedkommende skal kunne regne med, at det, der virkede i sidste måned, virker på samme måde i denne måned. Hvis de føler sig anderledes, skal det skyldes deres tilstand og ikke medicinen. Ellers bliver det umuligt at skelne sygdomsudvikling fra variation i produktet.

Her skiller blomsten sig ud. Læger er vant til at ordinere i milligram eller mikrogram, via leveringsformer med velkendt farmakologi bag. En tablet indeholder det, der står på pakken, inden for snævre grænser, og optagelsen i kroppen er grundigt beskrevet. Cannabisblomst fungerer endnu ikke sådan. Det skyldes ikke, at planten er dårlig medicin. Det skyldes, at både råvaren og måden, den doseres på, giver usikkerhed i flere led. Den usikkerhed kan faktisk regnes ud.

Regnestykket: hvor præcis er en dosis blomst?

I Storbritannien må indholdet i medicinsk blomst afvige op til 10 % fra det deklarerede indhold, altså den cannabinoidprocent, der står på etiketten. En kultivar mærket med 25 % THC kan derfor lovligt teste mellem 22,5 % og 27,5 %.

Derefter skal patienten selv veje hver dosis. En ordination på 0,2 g, vejet med samme tolerance på 10 %, betyder alt mellem 0,18 g og 0,22 g. De to variabler lægger sig oven i hinanden:

En patient, der forventer 50 mg THC, kan altså ende på alt fra 40,5 til 60,5 mg. Det er et udsving på cirka 20 % til hver side. Og det er før, man overhovedet tager højde for patienten selv, udstyret eller teknikken, som hver især giver yderligere variation.

Noget af det ligger i materialets natur. Blomst er et naturprodukt, og ingen to planter er helt ens. Harpiksindholdet varierer mellem toppen og de nederste skud på samme plante, og fugtindholdet ændrer vægten efter høst. Hos Glass Pharms går en stor del af arbejdet og investeringerne netop til at indsnævre den variation.

Kloner frem for frø, når målet er medicin

Glass Pharms arbejder ud fra nøje udvalgte kloner fra vævskultur. Det er en laboratoriemetode, hvor planter formeres fra små stykker væv under sterile forhold. Metoden fjerner den genetiske drift, der er uundgåelig i frødyrkede afgrøder. Hver plante i en batch starter derfor genetisk identisk.

Deres indledende arbejde med anerkendte frøkilder gav op til seks forskellige fænotyper fra én enkelt pakke frø, der ellers skulle være homogen. En fænotype er den synlige udgave af en plante, altså resultatet af dens gener i samspil med miljøet.

Det er værd at sige ærligt, også fra os som frøbank. Et frø er en genetisk rekombination, og selv godt stabiliserede linjer kan vise variation. For hjemmegroweren kan det være en skattejagt at finde den helt rigtige plante i en pakke. For en lægemiddelproducent, der skal levere identisk indhold måned efter måned, er det en udfordring. Det er to forskellige formål, og derfor giver det mening, at medicinsk produktion ofte bygger på kloner af udvalgte moderplanter.

Ensartet genetik er kun første trin. Hos Glass Pharms styres mere end ti vækstfaktorer med AI og fjernsensorer, for eksempel lys, temperatur, luftfugtighed og næring. En robotplatform flytter batcherne gennem anlægget, så hvert vækststadie får præcis de forhold, det har brug for.

Det bringer produktionen langt. Men som Duckenfield tørt konstaterer, bringer det den ikke helt frem til en tablet.

Olier, sublingual optagelse og biotilgængelighed

Olier kan forbedre doseringskontrollen betydeligt. En oral sprøjte er en velkendt og nem måde at afmåle et bestemt volumen præcist på, og det fjerner vægtusikkerheden, der følger med blomst. Alligevel afhænger ensartet dosering stadig delvist af, hvordan medicinen indtages.

Her er biotilgængelighed nøglebegrebet. Det betegner den andel af et stof, der faktisk når blodbanen og kan virke i kroppen. Cannabinoider, der optages sublingualt, det vil sige gennem blodkarrene under tungen og i mundslimhinden, har markant bedre biotilgængelighed end cannabinoider, der sluges. Når olien sluges, skal den gennem mave-tarm-kanalen og leveren, før den når det øvrige kredsløb. En del af de aktive stoffer bliver omsat undervejs.

I praksis betyder det, at to patienter med nøjagtig samme mængde olie kan få forskellige doser:

• Olie holdt under tungen: større andel optages direkte, og virkningen indtræder hurtigere.
• Olie slugt for tidligt: en større del går tabt i omsætningen, og effekten bliver svagere og mere forsinket.

Olie er derfor et klart skridt frem i præcision, men ikke slutpunktet. Ifølge Duckenfield kan man sagtens forestille sig andre former, der giver endnu mere kontrol. Det kræver, at både indhold og optagelse bliver mere forudsigelige, uanset patientens teknik.

Næste fase: kontrolleret levering

Der er allerede lovende arbejde i gang. Storz & Bickel har udviklet doseringskapsler til deres vaporizere, og vaporizerne er certificeret som medicinsk udstyr i klasse IIa. Det er en risikoklasse for medicinsk udstyr, der kræver uafhængig vurdering af sikkerhed og ydeevne. Duckenfield ser det som vigtige skridt mod mere præcis dosering af blomst.

Glass Pharms sigter efter det samme problem. De udvikler farmaceutiske former af cannabisbaserede lægemidler, både til inhalation og oralt brug, designet med dosiskontrol og brugervenlighed som udgangspunkt.

Det betyder mere, end man måske tror. Både Tyskland og Frankrig har vist, at myndighederne stadig er utilpasse ved løs blomst som farmaceutisk produkt. Patienterne vælger imidlertid fortsat blomst, fordi den virker for dem. De to positioner skal mødes, og bedre levering er vejen dertil. Løsningen er ikke at fjerne et format, patienterne er afhængige af. Den er at give myndighederne den kontrol, de efterspørger.

Man kan kalde det en kontrastdreven løsning: mere præcision uden mindre plante. Blomstens komplekse profil bevares, mens usikkerheden i dosering reduceres. Lykkes det, kan cannabis ordineres med samme klinisk sikre grundlag som andre lægemidler.

Fundamentet, ikke loftet

Der findes allerede godkendte lægemidler, der bruger cannabinoider sikkert. Det viser, at cannabinoider kan indgå i medicin under fuld farmaceutisk kontrol. På den baggrund mener Duckenfield, at det ikke er urimeligt at se cannabismedicin som noget, der står i begyndelsen af en vigtig rejse og ikke ved slutningen af den.

Hans konklusion er klar. Dagens marked er ikke grænsen for, hvad planten kan. Det er fundamentet, man bygger videre på. Det er undervisere og tilsynsmyndigheder, der nu har de bedste muligheder for at sætte resten fri. Undervisere skal sørge for, at endocannabinoidsystemet bliver en del af lægeuddannelsen. Myndigheder skal skabe rammer, der belønner præcision frem for at afvise formater.

For os som avlere er perspektivet opløftende. Hvis fremtidens medicin skal bygge på mindre cannabinoider som CBG og THCV og på hele terpenprofiler, bliver genetisk mangfoldighed og målrettet avl mere værdifuld, ikke mindre. Hver stabil linje med en usædvanlig kemisk profil er et byggesten til den næste generation af behandlinger.

Planten har haft over 100 cannabinoider hele tiden. Det er vores viden, vores værktøjer og vores regler, der skal følge med.

Ofte stillede spørgsmål

Hvornår blev medicinsk cannabis lovligt i Storbritannien?

Cannabisbaserede lægemidler blev igen lovlige at ordinere i Storbritannien i november 2018. Forinden havde der været et ophold på 45 år, siden cannabistinkturer sidst kunne udskrives lovligt i 1973. Den lange pause efterlod et markant hul i den kliniske uddannelse, som stadig påvirker, hvor trygge læger er ved at ordinere cannabis.

Hvad er forskellen på CBG og THCV?

CBG, cannabigerol, udspringer af CBGA, som planten bruger som kemisk udgangspunkt for blandt andet THC og CBD. THCV, tetrahydrocannabivarin, ligner THC strukturelt, men har en kortere sidekæde, der ændrer dens egenskaber. Begge er mindre cannabinoider med stigende forskningsinteresse, men de er svære at producere stabilt i større mængder.

Hvorfor er det svært at dosere cannabisblomst præcist?

Britiske regler tillader, at blomstens cannabinoidindhold afviger op til 10 % fra etiketten, og patienter vejer selv deres dosis med tilsvarende usikkerhed. Tilsammen kan en tilsigtet dosis på 50 mg THC ende mellem 40,5 og 60,5 mg. Dertil kommer variation fra udstyr, inhalationsteknik og patientens egen krop.

Hvorfor bruger medicinske producenter kloner i stedet for frø?

Frø er genetiske rekombinationer, og selv en pakke fra en anerkendt kilde kan give flere forskellige fænotyper. Kloner fra vævskultur er genetisk identiske, så hver plante i en batch starter ens. For lægemiddelproduktion, hvor indholdet skal være det samme hver gang, er den ensartethed afgørende for pålidelig dosering.

Hvorfor virker cannabisolie forskelligt, når den sluges eller holdes under tungen?

Olie, der holdes under tungen, optages direkte gennem blodkarrene i mundslimhinden og har højere biotilgængelighed. Slugt olie passerer først mave-tarm-kanalen og leveren, hvor en del af cannabinoiderne omsættes, før de når kredsløbet. Samme mængde olie kan derfor give forskellig effekt afhængigt af, hvordan patienten indtager den.

Hvad betyder det, at en vaporizer er medicinsk udstyr i klasse IIa?

Klasse IIa er en risikoklasse for medicinsk udstyr, hvor produktet skal vurderes uafhængigt for sikkerhed og ydeevne, før det må markedsføres som medicinsk. For vaporizere betyder certificeringen, at udstyret leverer en mere forudsigelig og dokumenteret opvarmning. Det er et vigtigt skridt mod mere præcis og reproducerbar dosering af cannabisblomst.

Kilder

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09